El cáncer, una enfermedad compleja y multifacética, surge del crecimiento descontrolado de células anormales. Si bien los avances en la ciencia médica han mejorado significativamente el tratamiento del cáncer y las tasas de supervivencia, los mecanismos subyacentes que impulsan la carcinogénesis siguen siendo un tema de importancia clínica y de intensa investigación.
Para comprenderlo, es fundamental la intrincada interacción entre los sistemas de reparación del ADN y la inestabilidad genética. Un factor clave en esta compleja danza biológica es el denominado Reparación de errores de emparejamiento (MMR, por sus siglas en inglés).
Al comprender estos mecanismos y las pruebas de laboratorio asociadas, los proveedores de atención médica pueden tomar decisiones informadas, lo que conduce a mejores resultados para los pacientes y al avance en el campo de la patología y la oncología.
Nota: Esta descripción general proporciona una comprensión básica de la vacuna MMR y la MSI y sus relaciones con ciertos tipos de cáncer. Es fundamental incorporar los últimos hallazgos y opiniones de expertos con un análisis profundo de tipos de cáncer específicos, ensayos clínicos e investigaciones emergentes.
MMR y MSI: una descripción general completa
La reparación de errores de emparejamiento (MMR, por sus siglas en inglés) es un proceso celular crucial para mantener la estabilidad genómica. En pocas palabras, corrige errores que ocurren durante la replicación del ADN y regula diferentes procesos de la función celular. Los genes clave de MMR incluyen MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2. Cuando estos genes están mutados, el sistema MMR deja de funcionar, lo que lleva a una acumulación de errores y un mayor riesgo de cáncer, a veces llamado deficiencia de MMR (dMMR, por sus siglas en inglés). En algunos casos raros, se han encontrado pacientes con un gen EpCAM mutado, lo que puede llevar a la pérdida de la expresión de MSH2 o MSH6.1 Podemos usar inmunohistoquímica (IHC) para detectar la expresión de genes y proteínas de MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2.
La expresión de la proteína MMR no es necesariamente una medida concluyente de la función de la MMR. Puede haber una pérdida de la función de estas proteínas sin una pérdida correspondiente de la proteína en la célula, y entre el 5 y el 10 % de las proteínas conservan la antigenicidad cuando no son funcionales. Por eso, los laboratorios suelen realizar pruebas de inestabilidad de microsatélites con la MMR.
La inestabilidad de microsatélites (MSI) es una consecuencia directa de la dMMR y causa inestabilidad de los microsatélites del genoma, lo que afecta a las células para replicar conprecisión secuencias cortas y repetitivas de ADN. La prueba de MSI generalmente se refleja después de la inmunohistoquímica con MMR en ciertos tumores y se puede realizar mediante una variedad de métodos de prueba de laboratorio, siendo el más común la reacción en cadena de la polimerasa (PCR). También existen pruebas de secuenciación de próxima generación (NGS) que pueden medir y detectar las mutaciones dentro de las secuencias de microsatélites de una muestra de tumor.
Estos métodos de laboratorio se pueden utilizar para determinar si la muestra de un paciente es MSIAlto (MSIH), donde más del 30% de las repeticiones utilizadas habitualmente son inestables, MSI Bajo (MSIL), donde menos del 30% de las repeticiones utilizadas habitualmente son inestables, o MSIEstable donde 0 (o 0%) de las repeticiones utilizadas habitualmente son inestables.
Importancia clínica de la vacuna MMR y la vacuna MSI
1. Cáncer colorrectal
• Síndrome de Lynch: históricamente llamado cáncer colorrectal hereditario no asociado a poliposis, es causado por mutaciones de la línea germinal en los genes MMR. Se sabe que el síndrome de Lynch es una afección hereditaria que aumenta el riesgo de desarrollar cáncer colorrectal, endometrial, ovárico, gástrico y otros cánceres en los pacientes.4Los estudios de adenomas asociados con el síndrome de Lynch sugieren una tasa ligeramente menor de MSI en comparación con los cánceres invasivos, y aproximadamente el80 % de los adenomas son MSIH. Los adenomas con displasia de alto grado tienen más probabilidades de presentar MSI que los pólipos tempranos.5
2. Cáncer de endometrio
• La deficiencia de dMMR puede estar asociada con algunos cánceres de endometrio. Aproximadamente entre el 20% y el 30% de los cánceres de endometrio presentan MSI y, al igual que con los cánceres colorrectales, la mayoría son el resultado de la metilación somática del promotor MLH1.
3. Otros tipos de cáncer y tumores
• En un estudio reciente que evaluó muchos tipos de cáncer además del cáncer colorrectal y de endometrio, se encontró que menos de la mitad (46,1 %) de los tumores analizados tenían una pérdida de casi el 62 % de la coexpresión de MLH1/PMS2, y cerca del 25 % tendría una pérdida de la coexpresión de MSH2/MSIH
Implicaciones pronosticas
• Muchas células cancerosas dMMR y MSIH parecen “extrañas” para el sistema inmunológico. Esto hace que sea más fácil para las células inmunitarias encontrarlas y es más probable que algunos medicamentos inhibidores de puntos de control funcionen, lo que potencialmente hace que estos cánceres sean más fáciles de tratar, ya que responderánbien a la inmunoterapia. En marzo de 2023, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. aprobó por completo un medicamento llamado pembrolizumab paracualquier cáncer avanzado que se encuentre en cualquier parte del cuerpo si el cáncer es dMMR o MSIH.
Conclusión
La intrincada relación entre la reparación de desajustes (MMR) y la inestabilidad de microsatélites (MSI) subraya su papel en el panorama del cáncer.
Como se muestra en este informe técnico, la MMR actúa como guardiana de la integridad genómica, mientras que su deficiencia, dMMR, precipita la MSI y un mayor riesgo denumerosos cánceres colorrectales, de endometrio y otros.
Las implicaciones clínicas de la vacuna MMR y la MSI son profundas. Su detección y caracterización han transformado el diagnóstico y el pronóstico del cáncer y paradigmas de tratamiento. Desde la identificación de síndromes de cáncer hereditario como el síndrome de Lynch hasta la información para estrategias terapéuticas, en particularla inmunoterapia, la MMR y la MSI han surgido como biomarcadores indispensables.
Si bien este documento técnico proporciona una descripción general básica, el campo de investigación de MMR y MSI probablemente requiera una exploración continua.Profundizar en los tipos específicos de cáncer, desentrañar los mecanismos moleculares que subyacen a la disfunción de la MMR y evaluar la eficacia de las nuevas intervencionesterapéuticas será fundamental para avanzar en la atención del cáncer. Al aprovechar el poder de los conocimientos de la MMR y la MSI, podemos predecir un Un futuro en el que el cáncer se pueda prevenir, detectar y tratar de forma más eficaz.
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